=摘要> 拉米夫定!细胞因子类(干扰素和胸腺素等)是目前临床治疗乙肝病毒性感染的有效常
用药物;联合疗法对抑制病毒复制!降低体内病毒数量优于通常疗法;基因治疗也显示出强有力的抗
病毒作用,但应用临床还有一段时间;传统中药在乙肝病毒感染中也起着至关重要的作用,可是其抗
病毒机制还需进一步研究;树突状细胞疫苗!胸腺因子D!热休克蛋白gp90为乙肝病毒的治疗提供了
新的方法"
=关键词> 乙肝病毒;药物;进展

  乙型肝炎病毒感染至今仍是世界性的医学难题,它是嗜肝HBV病毒引起的一种高发病率!高死
亡率的传染病"据统计2003年全世界有[1]乙肝患者350,000,000,到2004上升[2]到400,000,000"在美国,慢性乙肝感染导致每年大约5000人死于肝硬化和肝癌"而在丹麦乙肝的发病率比较低,据报道每年丹麦急性乙肝的发病率为1/100,000,且在过去的十几年中这种比率还在一直降低"可是,随着从HBV流行地区移入丹麦人口比过去增加了两倍,乙肝在丹麦的发病率近年来有增加的趋势[3]"乙肝的治疗已成为世界各国共同关心的问题,尤其是HBeAg阴性率检出的增加!病毒基因变异等更加加重了此项工作的难度[4]"世界医学工作者为乙肝的防治进行了大量的工作,本文就近年来防治乙肝病毒的药物研究进展作一综述"
  抗病毒治疗是清除HBV,减少并发症,防止肝纤维化的根本措施"
一!核苷和核苷酸类似物聚合酶抑制剂[5]
(一)拉米夫定[6]
拉米夫定是这类药物的典型代表,通过抑制HBV一DNA逆转录酶和DNA多聚酶的活性而起
抗HBV作用"口服拉米夫定100mg/d,可使血清HBV一DNA明显降低,其中位数下降是104,ALT
水平相应降低"经临床验证,服用拉米夫定52周血清HBeAg/HBeAb转换率提高,ALT水平降低
肝组织的病理表现得到改善,但其持续应答率仍待研究[7]"国际研究综合分析的数据证实[8]拉米夫
定能延缓肝硬化的进展,安慰组99个患者中有7%发生肝硬化,治疗组219个患者中仅有2%发生肝
硬化"可是近年HBV的YMDD变异使得拉米夫定显示其耐药性,一般在治疗36周后出现,YMDD变
异使HBV一DNA又复阳性,HBV一DNA水平高于106拷贝/ml时可伴ALT升高"Entecavir(恩替
卡韦)[9],Emtricitabine(FTC),Telbivudine(LdT),Elvucitabine(Beta一I一Fd4CorACH2126443),Valtorcitabine(val2LdC),Clevudine(L一FMAU)的研制出现可望解决拉米夫定的耐药问题"

  另外,有文献报道[10]拉米夫定对HBV病毒X基因的转录和表达具有抑制作用,在4136@10-4
mol/L作用24h抑制X基因mRNA的转录,对HepG2x的X基因的转录无抑制作用,但却能够抑
制其表达,这为拉米夫定抗HBV病毒提供其他可能作用机制"

二!细胞因子类
(一)干扰素[11]
  干扰素是细胞因子类抗病毒药,既能抑制病毒复制,又能调节宿主免疫功能"干扰素治疗能使
DCs的抗原提呈能力增强"进一步提高机体的免疫应答水平,增加清除病毒的机会"常用方法为剂量
3一5m1U,每日或隔日皮下或肌肉注射,连用3-6个月,停用时,HBV一DNA及HBeAg阴转率为
30%一40%,远期疗效为20%一40%,若在治疗开始时进行诱导治疗,即每日1次,用药01521个月后改为每周3次,直至疗程结束,则可增强疗效"
  聚乙二醇干扰素(Pegylatedinterferon)治疗慢性丙型肝炎的临床试验结果显示较标准干扰素更具优势,这激发了大家在慢性乙肝中也应用聚乙二醇干扰素的兴趣"

  (二)胸腺素
目前使用的胸腺素通常是从小牛胸腺提取而得的多肽类激素,能增强机体细胞免疫功能,增强宿主
对抗原的生物调节作用,达到清除HBV作用,其不良反应极轻,仅个别病人有过敏现象或发热,但其疗
效有争议"

三!中药
在中药中已发现了许多具有抗HBV的单味中药或复方"有人对60种中药的抗乙肝病毒作用进
行了体外实验研究,发现有28种对HBV2DNA抑制率达50%以上,18种达25%~50%,主要为
清热解毒药,其中部分可降解HBV2DNA"还有从我国的贵州省211民族中药提取物中筛选出24种
药物有抗HBsAg作用,占总数的1114%"
另外朝鲜天然民族植物提取物经研究证实能够治疗慢性病毒性肝病,传统朝鲜中药对HBV感染
具有抑制作用"如KYH21在体外组织细胞培养实验中对WHV和HBV的复制都有显著的抑制作
用[12]"
四!联合治疗
聚乙二醇干扰素a(Pegylatedinterferonalpha2a(40kDa))治疗乙肝病人疗效比普通的干扰素好,且一项研究证明,聚乙二醇干扰素a和拉米夫定联合使用,优于拉米夫定单独使用,因此,聚乙二醇干扰素a联合拉米夫定将成为未来治疗乙肝的一个有利手段[13]"
Clevudine联合乙肝疫苗能够降低体内病毒数量!表面抗原量!WHVDNA和RNA,延缓慢性肝病
的进程,降低慢性肝病的发生率且能够延缓原发性肝癌的发生[14]"
adefovirdipivoxil联合核苷类似物显示出强大的抗病毒作用与两种药物的单独使用相比,且没有
表现出任何的细胞毒作用[15]"
以往发现拉米夫定联合HB疫苗对慢性乙肝的治疗有效[16]"但是随着研究的深入发现这一联合
疗法也出现了问题,对病毒的有效性大打折扣[17]"

现在随着中西医综合医学的发展,有人用苦参素联合A12胸腺素治疗慢性乙型肝炎发现治疗3个
月后,两组(联合组38例,用苦参素及A12胸腺素治疗;苦参素组34例,单用苦参素治疗)HBeAg!HBV
DNA的转阴率均为1519%vs1417%,差异无显著性(P>0105).治疗6个月和9个月后,两组HBeAg!HBV2DNA的转阴率差异均有显著性)))6个月后分别为3618%vs2016%,P<0105;3915%vs2315%,P<0105;9个月后分别为4714%vs
2914%,P<0105;5216%vs3214%,P<01011

五!基因治疗
目前已有一些基因治疗方法[18,19]开发成功,包括核酶!抗过敏寡核苷酸!干扰肽及治疗性DNA疫
苗"最近,小干扰RNAs(siRNAs)的出现更是提高了大家对基因治疗的兴趣"siRNAs2对人类细胞可以沉默特异细胞mRNAs而没有出现非特异性反应[20]"对于这些分子的转移!稳定性!毒性!耐药性的相关报道尚需慎重评价"
六!其它
(一)树突状细胞疫苗[21]
树突状细胞作为抗原提呈细胞在激发抗病毒免疫应答中起及其重要的作用"利用HBV特异蛋白在体外预先制备的DC而制成的自体疫苗可望成为未来的治疗办法"虽然DC疫苗的研究刚起步,但是,这种治疗方法在理论上可克服免疫耐受,并可激发多重特异性抗一HBV免疫应答"当然,还需要进一步研究!评价"
(二)胸腺因子D
胸腺因子D对HePG212115细胞分泌的HB2sAg和HBeAg有剂量依赖的抑制作用.在用药的第
九天500mg/ml的胸腺因子D对HBsAg和HBeAg的抑制率分别达到80163%和51126%,对HBsAg的抑制效果要优于对照药物IFNa22b,对HBeAg的抑制效果要略低于对照药物IFNA22b.
现在发现热休克蛋白gp90或它的N2末端片段注入乙肝患者,CTL免疫应答加强,显示其可能通
过增加CTL免疫应答增加机体抗乙肝病毒和原发性肝癌的能力[22]"
皮质类固醇停药疗法[23]和adefovirdipivoxil[24]
发现对慢性乙肝治疗效果显著,能降低患者的乙肝病毒数"
七!预防
乙肝疫苗对预防乙肝起着至关重要的作用,但乙肝患者的保健也不易轻视"在加拿大举行的几国
政府和非政府关于加强急性和慢性病毒性肝病管理措施的会议上[25]提出,除了给予肝病患者必要的抗病毒药物治疗外,对其保健关心也不容忽视"新加坡一家医院调查[26]发现很多乙肝病人由于对此病的了解甚少,一旦被诊断为乙肝患者,往往卧床休息,吸烟,喝酒等,其实正相反,尤其是乙肝病毒携带
者应加强必要的锻炼,禁烟禁酒,有必要进行乙肝健康保健知识的宣传"

八!问题与展望
虽然乙肝的抗病毒治疗取得很大进展,但由于cccDNA不能彻底地被清除,病毒变异(如HBV
DNA聚合酶YMDD的突变,Pre2S基因的突变等[27])及病人的免疫耐受等原因,造成目前抗病毒
治疗仅对一小部分患者有效,且复发率高,故研制高效低毒的抗病毒药物势在必行"