【 摘 要 】晚期肝硬化的治疗进展属于2005年第2卷第11期栏目，主要讲述了肝硬化是由多种原因引起的一种慢性、进行性，弥漫型肝病［1］。从世界各地汇集的25万尸体解剖中，死于肝硬化（死亡率）的占2%～3%，有的地区还超过3%［2］。3亿，慢性乙型肝炎患者约3500万人，这些患者大多存在不同程度的肝纤维化改变。在我国，肝硬化发病高峰年龄为40～50岁。。本文重点关注肝硬化 治疗 患者 纤维化 等内容，您可以在本页对晚期肝硬化的治疗进展进行讨论

【关键字】2005年第2卷第11期;肝硬化;治疗;患者;纤维化;晚期肝硬化的治疗进展
【 全 文 】

    肝硬化是由多种原因引起的一种慢性、进行性，弥漫型肝病［1］。作为一种全球性常见病，在人类主要死亡原因中居第4或第6位，被视为人类健康的主要“杀手”。从世界各地汇集的25万尸体解剖中，死于肝硬化（死亡率）的占2%～3%，有的地区还超过3%［2］。据统计，在我国HBV携带者有1.3亿，慢性乙型肝炎患者约3500万人，这些患者大多存在不同程度的肝纤维化改变。在我国，肝硬化发病高峰年龄为40～50岁。自诊断肝硬化到死亡＜5年者为72％。我国不同地区肝硬化住院死亡率十分接近，均为30％～40％，北京37．96％、兰州35．65％、广东32.01％，死亡原因主要为肝性脑病和上消化道出血。所以对于晚期肝硬化的治疗已经越来越被人们重视。

　　1  西医对肝硬化的治疗进展

　　现代医学认为肝硬化是不可逆转的疾病，治疗上仍以综合治疗为主，西医治疗目前尚无根本性突破。根据肝硬化形态学及病理生理学特点，近年的研究多从减少肝星状细胞转化为成纤维细胞、抑制胶原纤维增生、减缓肝脏形态学改变的进程、抑制肝窦毛细血管化等方面着手，大量的学者进行探索，现将一些最新研究报告如下。

　　1.1  拉米夫定  Yun-Fan等进行了一项多中心、集中随机分组、双盲、安慰剂对照、平行组研究5年或不超过5年的研究［3］。有651例符合标准的患者以2∶1的比例被随机分配接受拉米夫定（100mg/d）或安慰剂治疗。在双盲研究阶段，达到临床上确认的终点（主要终点为疾病进展时间，疾病进展定义为肝功能失代偿、肝细胞癌、自发性细菌性腹膜炎、食管胃底静脉曲张破裂出血或肝脏疾病相关的死亡。）或发生HbeAg血清转换的患者停止治疗。结果在研究期间，由于两个治疗组间达到终点的病例数有了显著差异，所以在治疗持续时间中位数为32.4个月（范围为0～42个月）时提前终止研究。7.8％接受拉米夫定的患者和17.7％接受安慰剂的患者达到终点；3.4％接受拉米夫定的患者和8.8％接受安慰剂的患者Child-Pugh评分升高，而拉米夫定组3.9％的患者，安慰剂组7.4％的患者发生肝细胞癌。拉米夫定组430例患者中209例（49％），安慰剂组214例患者中11例（5％）可发现至少1个样本有YMDD变异的证据。拉米夫定组只有5％没有YMDD变异的患者检测到HBV-DNA反跳，相比之下62％有YMDD变异的患者能检测到HBV-DNA反跳。所以他们的结论是拉米夫定能显著抑制病毒，减轻肝脏炎症坏死，改善肝纤维化组织学改变，改善肝功能，甚至在肝功能失代偿的患者中也是如此。并且拉米夫定能延缓疾病进展，因而减少重要临床并发症的发生，尤其是，在32个月持续治疗期间，拉米夫定治疗几乎使肝功能失代偿发生率减少了50%，并且在减少肝细胞癌的发生率方面似乎有类似疗效。但是，长期使用拉米夫定的主要顾虑是出现酪氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸（YMDD）基因耐药变异，这种变异偶尔与严重的甚至是致死性的肝炎发作相关。但是，即使在发生YMDD变异的患者中，临床终点发生率也比接受安慰剂的患者少。

　　1.2  基因治疗［4］  基因治疗肝纤维化理想的策略应包含阻止纤维化的发展、刺激肝细胞的分裂和肝组织结构重建这3个部分。目前的肝纤维化基因治疗一般从以下几方面入手:(1)以细胞因子(TGF、PDGF、TNF、丝裂原等)、HSC为靶位点,抑制HSC的激活,减少MFB的生成；(2)以MMP及TIMP为靶位点,促进异常堆积的细胞外介质的降解,重建肝小叶；(3)抑制炎症反应,保护肝细胞,减少肝细胞的损害。Ueki等通过HVJ脂质体将HGF基因转染到经DMN处理引起肝硬化的大鼠的臀大肌细胞中，一段时间后，TGFβ1的表达、纤维化和肝细胞凋亡都受到抑制，异常沉积的纤维完全溶解。近来研究发现,脂多糖通过诱发急性期反应,加强HGF诱导的肝细胞增殖,其机制可能与脂多糖促进HGF和AP1-DNA结合、激活转录活性有关。同时,可以减少因HGF过量而产生的副作用。低剂量的脂多糖对人体基本无损害,故临床上常用脂多糖+半乳糖苷酶作为HGF基因治疗的增效剂,以提高疗效。TGFβ1是一种调节ECM合成的因子,可抑制人的免疫系统,作用于HSC,增加Ⅰ、Ⅲ型前胶原和FN(fibronectin)的合成,同时可以提高肝细胞中TGFβ1mRNA的含量,在创伤愈合过程中有很重要的作用,但过量表达会引起肝、肺、肾等器官的纤维化。针对TGFβ1的基因治疗多采取缺陷病毒作为载体，也有如HGF基因治疗的不良反应和局限性。针对基质金属蛋白酶（MMP）及其抑制剂（TIMP）的基因治疗能使纤维化下降44％，MMP及其抑制物TIMP成了肝纤维化基因治疗的重要的作用点,主要的治疗策略有:抑制TIMP的作用,提高肝组织中MMP3和MMP13的活性,降解纤维丝状胶原,恢复肝组织的正常结构;抑制MMP－2/MT1－ MMP的生成,防止肝正常纤维结构的降解和重构。极大减轻肝的纤维化症状。在肝纤维化模型中，静脉注射一种能编码非分泌性人Upa的复制缺陷型腺病毒，可在肝细胞中产生很多有功能的uPA蛋白，使HGF的表达增加，引起肝细胞的增值和肝结构的重建。Rudolph等将端粒酶的mRNA转入端粒功能不良的肝细胞中，结果显示可以减轻肝纤维化的病理损害，恢复肝功能。肝干细胞的基因治疗的研究近几年来也很热，不同的再生细胞在增值和分化方面的潜能多样性为移植提供了多种细胞来源。

　　1.3  其他  丁惠国［5］等在实验研究中发现硝苯地平能抑制HSC分泌ET，从而抑制其收缩，使肝内阻力降低，但临床疗效不详。姚金锋［6］等用不同浓度的醛固酮作用于培养的HSC，结果发现醛固酮能增加HSC对3H-TdR的渗入，并与剂量呈正比。而螺内酯可抑制HSC增殖与胶原合成的作用。闻勤生［7］等所做的研究结果表明，应用前列腺素E1后，肝硬化患者血中IL-6和IL-8含量均显著降低，且总胆红素和ALT也有不同程度的下降。现在还有些研究结果指出，马洛替酯［8］通过抑制肝脏的炎性反应，减少炎症细胞分泌的激活胶原合成因子，从而达到抑制胶原蛋白的合成。秋水仙碱［9］、乙酮可可碱均有不同程度抗纤维化的作用。

　　2  中医对肝硬化的认识及治疗

　　肝硬化在古代中医文献中并没有这个病名，但根据肝硬化的肝功能减退和门静脉高压所引起的主要症状和体征以及该病不同程度的病变和临床表现，在中医学中可归于:“黄疸”、“积聚”、“鼓胀”等。临床上，肝硬化大多由病毒性肝炎发展而来，中国医学科学院血液研究所对中医血瘀的本质进行了10余年的研究，阐明血瘀的本质是：纤维结缔组织的增生与变性，以及微循环障碍。肝为刚脏，藏血而主疏泄，体阴而用阳，一身上下，其气无所不乘。相乘则肝病乘脾，脾失健运，中阳不振，湿浊中阻，或化热而出现湿热蕴结的病证，或从寒化而出现寒湿困脾的病证；子盗母气则肝病及肾，阳虚不能敷布于内外，阴虚津液不能输布，水寒之气不行而停聚，并见肾阳虚或肾阴虚之证。

　　2.1  中医中药不仅能逆转肝炎肝纤维化，还能使早期肝硬化得到逆转  王宝恩［10］教授多年来对中药复方861（以丹参、黄芪为君药）进行研究，在对107例肝纤维化患者治疗前及治疗6个月后肝穿病理组织学研究中得出：肝纤维化（纤维化程度的判断以1995年中华医学会制定的肝炎防治方案中的肝纤维化分期标准及Chevallier半定量计分法判定）的逆转率为:S4期(肝硬变)75%，S3期(肝硬变前期)82%，S2期(纤维膈形成)为78%。复方861［11］还能使炎症明显减轻,特别是汇管区及汇管区周围炎症(PN)明显减轻或消失,T细胞减少,活化的枯否细胞及星状细胞减少,炎症分级及计分均明显下降，统计学差异均极为显著。刘平［12］教授通过观察扶正化瘀319方（丹参、桃仁、虫草菌丝等组成）对实验性大鼠的肝脏病理组织学变化的影响，得出：HE染色中与模型组相比，319方组肝组织结构破坏不明显，肝细胞脂肪变性程度显著减轻，虽仍可见有少量炎性细胞浸润，但肝细胞坏死减轻，汇管区结缔组织增生不明显，肝组织中胶原纤维增生（胶原纤维染色为武兆发改良的Mallory法）明显少于模型组，未发现形成假小叶。杨大国教授等早年在关于活血养血中药（赤芍、丹参、葛根等）以及重用赤芍来治疗慢性肝炎肝纤维化研究中，通过对患者治疗前后肝脏病理组织学的观察得出：［13］重用赤芍60g治疗9例患者中有7例的纤维组织分级均减少1个等级，有效率为77.8％，减轻肝细胞坏死的有效率为79.4%［14］。活血养血中药治疗20例患者（11例乙型肝炎，9例肝硬化）中，治前11例中均有小叶间纤维隔形成，治疗后10例的纤维化表现为门管区扩大（90.9％）。11例中治前9例有桥接坏死，治后7例消失。而9例的肝炎后肝硬化经治疗后有8例的假小叶消失（88.9％）。而这8例中的桥结坏死治后仅2例消失。所以合理应用中医药能阻断甚至逆转肝纤维化。

　　2.2  对于肝硬化晚期治疗，通过对大量的文献的研究，可将肝硬化晚期的治疗大致分为以下几型并分别论述。

　　2.2.1  水湿蕴结型  肝硬化晚期脾肾渐衰，湿邪稽留。蒋森［15］认为治疗上应加用白术消臌汤（生白术、黄芪、党参、泽泻、茯苓、车前子、汉防己、大腹皮、陈葫芦壳、牵牛子、黑豆，柴胡），方中重用生白术60～120g，以健脾燥湿，利水消肿。本法适用于治疗无严重合并症的晚期肝硬化腹水，疗程应不少于6个月。还发现生白术每日用至60～120g，消除腹水作用最好，无明显毒副作用。临床实践也反复证明生白术每日剂量＜60g，则难以收到利尿消肿效果。对门静脉高压表现突出的病例，再加赤芍60～90g，以降低门脉压，促进腹水消除。周发洋［16］治以运脾利湿、理气行水、活血疏肝。苍牛防己汤加减（苍术、白术、川牛膝、怀牛膝、木防己、大腹皮、车前子、槟榔、鳖甲）。脾虚湿盛者可改用胃苓汤化裁；湿热内盛者用茵陈四苓汤或中满分消丸加减；气虚者重用黄芪、白术；气胀甚者加川楝子、木香、砂仁；吐清水者加半夏、干姜。

　　2.2.2  气结血瘀型  穆齐全［17］等治以化瘀散结，调肝补肾。组方以茜草、郁金、附子、桂枝、生地黄、茯苓、山萸肉、炒莱菔子、车前子、焦白术为主。周发洋［16］治以祛痰通络、活血利水。下瘀血汤加减（当归、桃仁、五灵脂、炮穿山甲、地鳖虫、制大黄、丹参、大腹皮、茯苓、白术）可酌加郁金、赤芍、青皮、鳖甲等。

　　2.2.3  本虚标实型  周发洋［16］将其分为阴虚、阳虚型。（1）肝肾阴虚证周氏治以滋补肝肾、育阴利水、凉血化瘀。复肝散合一贯煎加减（沙参、麦冬、枸杞子、阿胶、生地黄、红参、三七、紫河车、土鳖虫、姜黄、穿山甲、首乌、龟甲、鳖甲）。神志异常者加石菖蒲、郁金，甚者急用安宫牛黄丸；出血者加大黄末、三七粉冲服；腹胀者加佛手、玫瑰花或沉香、莱菔子、槟榔。（2）脾肾阳虚证：治疗以健脾温肾、化气行水，兼以活血，附子理中汤合五苓散加减（制附子、党参、焦白术、干姜、泽泻、茯苓皮、大腹皮、车前子、椒目、陈葫芦、淫羊藿、山茱萸）。真阳衰败者可加紫河车、鹿角胶等血肉有情之品；大便溏者加山药，并重用白术。

　　2.3  中医药的实验研究成果  黄以群［18］等通过研究大黄对肝硬化腹水及其血清中TNF-α、内毒素、一氧化氮的影响，发现大黄一方面改善肝细胞损伤，另一方面缓解机体高动力状态和外周血管的扩张。并且大黄利水消肿作用与双氢克尿塞治疗效果相当。徐列明、陆雄［19］等经过多年研究，提出扶正化瘀法治疗肝硬化，并通过实验得出：扶正化瘀法（丹参、桃仁等中药）可促进二甲基亚硝胺肝纤维化大鼠肝窦毛细血管化的逆转，从而有效预防肝纤维化向肝硬化发展。

　　3  评价与展望

　　据文献报道肝硬化第一次出现腹水后5年生存率为50％［20］。其死亡率也与病因是否清除、能否得到及时、合理的综合治疗、患者经济条件等多种因素有关。可喜的是：（1）越来越多的学者开始重视肝硬化这个问题，并且将肝硬化的早期发现、治疗及动态随访其变化，减少肝硬化和（或）肝癌病死率作为首要任务来抓。（2）随着现代实验及检验技术日新月异的发展，必将使肝硬化的治疗取得更大的进步。（3）许多学者开始从中国传统中医药方面着手去研究，并且已取得可喜的进展，不但降低了晚期肝硬化死亡率，提高了其生存质量，而且降低了住院医疗费用，减轻了患者及其家庭的经济负担。但同时笔者在收集资料时发现：对于肝硬化的临床研究不如实验研究那么深入，更为详细的前瞻性对照研究资料较少。所以对于肝硬化的临床研究，尚需要进一步完善。